Isabel de Casilla y Fernando de Aragón, a su manera unificaron definitivamente lo que desde el extranjero ya se empezaba a llamar España, la pacificaron, recuperaron Granada de los moros, crearon la Inquisición Española, expulsaron los judíos, patrocinaron el viaje de Colón y le cedieron una parte de los territorios descubiertos a los portugueses. Ellos no fueron la primera pareja real que formaba una alianza para unificar Las Españas. Fueron los primeros que lo consiguieron, pero con el sacrificio de una fuerte exclusión y distanciamiento de Portugal que con el tiempo serían definitivos. Acabada la guerra y firmada la paz con los portugueses, Isabel, Fernando y su primer hijo (Juan, nacido en 1478) se trasladaron a Aragón y de allí, a Cataluña y Valencia. En todos los reinos se les agasajó y rindió homenaje por las respectivas Cortes.

Al fin, se lograba la unidad dinástica entre Castilla, León, Aragón, Cataluña y Valencia. Cuando Isabel subió al trono, Castilla estaba compuesta por los reinos de Asturias, Galicia, León, las provincias vascas y Valencia, Andalucía (excepto el reino árabe de Granada) y Murcia. Esta enorme extensión de tierras y habitantes hacían de Castilla el reino más poderoso de la Península, pero la nefasta gobernación anterior había degradado el papel de la corona y la autoridad real era incapaz de dominar a la levantisca y ambiciosa nobleza. Si a la importancia de Castilla se añadían los reinos patrimoniales de Fernando, heredados a la muertede su padre Juan II en 1479, que abarcaban desde los Pirineos hasta Valencia, además de Baleares, Cerdeña y Sicilia, los dominios de los Reyes Católicos habían cobrado tal importancia que era menester meter en cintura a las fuerzas vivas de Castilla. Por tanto, se entregaron a la tarea de restaurar el orden y la autoridad real.

Por aquella época, la realeza era una generalizada forma de gobierno en casi toda Europa. Los reyes, a pesar de tener el poder absoluto, en realidad raramente gobernaban por sí mismos. Con mucha frecuencia había en la corte una o más personas influyentes que tomaban las principales decisiones. Esta práctica se acentuaba cuando el monarca era un niño, un loco, un infradotado o simplemente un ignorante. Los casamientos entre parientes cercanos, tan conveniente para las alianzas de las naciones, producían muchos hijos degenerados, enfermizos o sin capacidades reproductivas, lo que complicaba las sucesiones y frecuentemente provocaba guerras civiles con intervenciones extranjeras.

Para entender las relaciones entre las naciones en una época determinada, es necesario investigar cuáles eran los lazos familiares de los monarcas. Otra importante característica heradada de la edad media, era la increíble fidelidad de los pueblos hacia sus reyes. Las rebeliones eran muy escasas, bien justificadas y sangrientamente reprimidas.

El personaje más influyente al principio de este período, fue el incansable sacerdote Tomás de Torquemada, confesor de la reina Isabel de Castilla, al que se le atribuyen tres importantes decisiones: la creación de la Inquisición Española, la expulsión de los judíos y la financiación del viaje exploratorio de Colón. La Inquisición se fundó en 1478 con el propósito inicial de garantizar la fe de los conversos. Debía curar las enfermedades espirituales de la nación, a través de una maratón de interrogatorios y torturas. Sus sanciones eran sangrientas y se estima que solamente en Sevilla, desde 1480 hasta 1488 el tribunal ejecutó 700 personas y torturó varios miles. Los conversos acusados de practicar la fe judía eran las víctimas más habituales. Cuando ya no existían más judíos o protestantes sospechosos, la Inquisición siguió actuando por docientos años más como guardiana absoluta de la ortodoxia y moralidad cristiana. Tenía el poder de juzgar la vida diaria de la población, castigando palabras obsenas o subersivas, malos pensamientos, escritos, mala conducta sexual, bigamia, usura, brujerías, prácticas supersticiosas y muchos otros crímenes mayores o menores.

Gradualmente la población aprendió a identificar la Inquisición con la fe católica. Cuando un inocente era muerto o espantosamente torturado sin explicación alguna, la población lejos de rebelarse, prefería pensar que la víctima realmente ocultaba algún terrible pecado. Fue una institución tan eficiente que dejó una marca permanente en el pueblo español y en los extranjeros conquistados.

Los Reyes Católicos tuvieron cinco hijos. Tres de sus hijas tendrían un gran impacto en la historia de los gobiernos europeos: Juana en España, Catalina en Inglaterra y María en Portugal. Los dos hijos mayores, Juan e Isabel no alcanzaron a vivir lo suficiente.

Juan era el hijo mayor, casado con la princesa Margaret, hija del Emperador Maximiliano de Austria. Con ella tuvo un hijo, pero no lo alcanzó a conocer porque murió antes del nacimiento en 1497. La infanta Isabel, siguiente en los derechos de sucesión, falleció de parto en el año 1500, y también murió su hijo poco después, cuando ya había sido reconocido como príncipe heredero por las Cortes de Castilla.

La hija menor, María, se casó en Portugal. La siguiente, Catalina, nacida en 1485 fue prometida a Arturo, príncipe heredero e hijo primogénito de Enrique VII, Rey de Inglaterra. Se casaron en 1501, cuando él tenía 16 años y ella 17. Al año siguiente Arturo se murió y Catalina se comprometió con su hermano menor Enrique, Príncipe de Gales. Como él tenía sólo 12 años, tuvieron que esperar hasta 1508 para realizar la boda. En 1509, Enrique VIII fue coronado rey y ella era la reina de los ingleses, conocida con el nombre de Catherine of Aragon.

La infanta Juana, heredera de Castilla por la muerte prematura de sus hermanos mayores, desgraciadamente era tan loca como su abuela materna. En febrero de 1496 se realizó su boda por poderes con el archiduque Felipe "El Hermoso". Cuando los esposos se encontraron en Flandes, surgió entre ellos una fuerte atracción que alcanzó tal grado que sin esperar a los esponsales oficiales, esa misma noche se retiraron a sus aposentos para dedicarse con gran ardor a consumar el vínculo matrimonial. El 16 de Noviembre de 1498 nació en Bruselas la infanta Leonor, hermana mayor del futuro emperador Carlos. Para entonces ya habían llegado a Castilla rumores sobre las graves desavenencias del joven matrimonio. Juana no podía soportar los devaneos amorosos extra conyugales de su bello galán flamenco y poco a poco se fue amargando y enrareciendo su carácter.

Despues de la muerte de la infanta Isabel en 1500, Los Reyes Católicos reclamaron la presencia en España de Juana y Felipe, porque ella quedaba primera en la línea de sucesión al trono. Felipe, por su caracter mundano, muy pronto se hartó de la severa corte castellana y regresó a Flandes, dejando en España a su esposa que estaba embarazada del que sería el infante Fernando. Fernando nació en 1502 y su madre decidió dejarlo en España para seguir a su esposo a Los Países Bajos, cosa que no consiguió hasta 1504, por la fuerte oposición de sus padres a que abandone el reino. Reunida con su esposo, la vida en común se hizo cada vez más difícil. Felipe tenía una amante que todo el mundo conocía en la corte flamenca. Durante un fiesta, Juana se abalanzó sobre ella como una fiera. Tras esa escena, que Felipe castigó con dureza, Juana empezó a perder definitivamente la razón. Felipe estaba harto de "La Terrible", como era apodada la infanta española en Flandes.

Las tristes noticias sobre su hija aceleraron la muerte de Isabel la Católica que en su testamento nombraba gobernador de Castilla a su esposo Fernando en ausencia de su hija, "...que en viniendo esta y no queriendo o no pudiendo gobernar, gobernará el rey Don Fernando". Añadía que en caso de incapacidad de su hija, la regencia debería ser desempeñada por éste hasta la mayoría de edad de su nieto Carlos.

La Reina falleció el 26 de noviembre de 1504 en Medina del Campo. Esto hizo peligrar la frágil unidad de la corona española, que a pesar de estar unida en Castilla y Aragón, todavía eran dos instituciones separadas. Isabel no quería que Castilla quedara en manos de su yerno extranjero y los castellanos no querían tener como Regente al rey de Aragón.

Al llegar desde Holanda, el encuentro entre Felipe y su suegro Fernando fue muy frío, para decirlo con elegancia. Fernando influyó sobre su hija para que abdicara en él, pero Felipe interceptó el documento y encerró a su esposa. Así, impedía que fuera visitada por los embajadores de su padre.

Fernando, a pesar de haber sido el esposo de la reina Isabel por tanto tiempo, tenía grandes enemigos en Castilla. En 1505 las Cortes de Toro determinaron que el Regente debía ser su yerno Felipe, pero éste se murió oportunamente. Aquel año las malas cosechas y la propagación de la peste sumieron a la población castellana en una grave situación de hambre y mortandad. La corte se trasladó a Burgos y allí, tras una rápida y violenta enfermedad, murió Felipe el Hermoso a los 28 años, el 25 de septiembre de 1505, sin haber cumplido los tres meses de su tan ansiado reinado.

Se pensó que había sido envenenado por orden de su suegro, pero predominó la opinión que se vio contagiado por la epidemia de peste que venía extendiéndose por España desde 1502. Su virulenta y fulminante enfermedad, que le llevó a la muerte en tan solo cuatro días, se produjo después una partida de caza que fue seguida de un partido de pelota con un fornido vizcaíno, durante el que bebió agua helada.

Juana era la heredera al trono de Castilla, pero sin poder soportar la muerte de su marido se volvió rematadamente loca y terminó confinada en la torre de Tordesillas desde 1509 y por 46 años, manteniendo hasta el final su título de Reina de Castilla. Esta solución conformó a todos. España tenía fuertes vínculos reales con Portugal, Inglaterra y el heredero español era nieto del Emperador de Austria.

El Cardenal Jiménez Cisneros había sido el confesor de la reina Isabel desde 1492, sucediendo también a Torquemada como Inquisidor General. Contaba con el apoyo de las tropas reales y tras la muerte de Felipe tomó el mando de Castilla sin dar tiempo a que pudiese estallar una guerra civil entre los grandes de España y los nobles flamencos. Impuso como Regente de Castilla al rey Fernando de Aragón, pero Cisneros fue el hombre fuerte indiscutido de la corona desde 1505 hasta la muerte de Fernando en 1516.

Cisneros formó una milicia urbana que recibió el nombre de Gente de la Ordenanza de la cual decía: "Estos son mis poderes" cuando los nobles preguntaban al cardenal que en qué basaba su legitimidad. Mantuvo la política centralista y de fortalecimiento del poder real, objetivo que consiguió con creces.

En 1509 Fernando envió una expedición organizada por Cisneros y conquistó Orán, Bujía y Trípoli. Un año después, la Santa Sede le concedió el reino de Nápoles a Fernando y en 1511 participó con el papa Julio II y Enrique VIII de Inglaterra en la Liga Santa contra Francia. En 1512, conquistó el reino de Navarra y lo agregó al de Castilla. También en 1512 Balboa descubrió la existencia del Océano Pacífico y en 1515 se organizó el viaje de Solís.

Durante este período se produjeron graves conflictos exteriores. Francia quería apoderarse de Navarra y los corsarios berberiscos atacaban el norte de Africa. Las soluciones aportadas por Cisneros siempre fueron satisfactorias para los castellanos, desempeñando un papel fundamental en estos difíciles años de la corona.

Cuando falleció el rey Fernando en 1516, los castellanos querían que lo sucediera su nieto el infante Fernando, segundo hijo varón de Juana la Loca y Felipe el Hermoso. Cisneros apoyó esta causa, porque Fernando se había criado toda su vida en Castilla, desde que su madre lo abandonó para seguir al marido en los Países Bajos. En realidad, el derecho de sucesión le correspondía al mayor de los varones, Carlos, que se había criado en Flandes y ni siquiera sabía hablar castellano. Se produjo la invasión de la corte flamenca en Castilla, que finalmente impuso al mayor de los infantes para comenzar la dinastía de los Austrias. Cuando iba al encuentro del nuevo monarca, Cisneros se murió en Burgos el 8 de noviembre de 1517, evitando así todas las humillaciones que le tenían reservadas los colaboradores flamencos de Carlos I.